上世纪八十年代初，欧美科学家从吸水链霉菌中分离出了一种化合物，取名叫雷帕霉素（rapamycin）；后续的功能学研究发现：雷帕霉素，具有很强的免疫抑制和生长抑制的能力。上世纪九十年代初，研究人员成功在酵母菌中找到了雷帕霉素的作用靶点，取名TOR（雷帕霉素的作用靶点，Target Of Rapamycin）。不久，又在哺乳动物和人的基因组里找到了TOR基因的同源基因，取名mTOR（哺乳动物中的TOR，Mammalian Target Of Rapamycin）。此后，关于mTOR信号通路的研究，如雨后春笋般涌现（截至目前，如果以mTOR作为关键词在Pubmed中搜索，可以找到3万多篇相关的SCI论文）——该信号通路与癌症、代谢病、自身免疫病、神经系统疾病、衰老、生殖等众多病理生理过程密切相关。

在肿瘤领域，mTOR信号通路是众多致癌基因和致癌分子在细胞内进行信号传递的枢纽，可通过介导肿瘤抗凋亡、肿瘤血管生成、肿瘤代谢、肿瘤免疫逃逸等多个环节，促进肿瘤的发生和发展。2016年，耶鲁大学的Patricia Mucci LoRusso教授综述了各大实体瘤中常见的、通过mTOR信号通路“中介”而发挥促癌作用的驱动基因突变以及各自的阳性率。大家所熟悉的HER2扩增、FGFR突变、PTEN缺失、PIK3CA突变、AKT突变、AKT扩增等驱动基因，都需要mTOR信号通路作为致癌的“二传手”。这些致癌突变，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、肾癌、胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、胰腺癌等高发实体肿瘤中，十分常见。

既然mTOR信号通路广泛参与各大实体瘤和常见驱动基因的致癌过程，那么研发特异性阻断mTOR信号通路的靶向药，就是顺理成章的事——依维莫司，就这样应运而生了。从下图的化学结构式可以看出，依维莫司就是在天然的雷帕霉素的基础上改良而来的，不得不说这是大自然给予人类的馈赠。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine newplasm，NEN），是一类起源于神经内分泌细胞的少见实体瘤，可以发生于人体各个部位，整体的发病率约（5~10）/10万，发病率逐年升高。NEN最常见的原发灶部位是胰腺、胃肠道和肺。根据是否具有活性物质（如激素、生物活性多肽和胺类等）分泌功能和相应临床表现，NEN分成功能性（占20%~30%）和非功能性（占70%~80%）两大类；功能性NEN，可以分泌胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、5-羟色胺等多种生物活性多肽，会导致低血糖、糖尿病、顽固性胃溃疡、皮肤潮红、腹泻、游走性红斑等多种临床表现。根据分化程度、核分裂数或Ki67指数，可以将NEN分为神经内分泌瘤（niuroendocrine tumor，NET）G1、G2、G3和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）；G1和G2级NET，恶性程度相对较低，预后良好；NET G3级和NEC，恶性程度易发生远处转移，现在改称为“神经内分泌癌”。

乔布斯或许是全球最有名的NEN患者；不过，他却是一位特立独行的、不愿系统接受规范治疗的“非典型病友”。2008年《财富》 杂志报道：乔布斯在确诊胰腺NEN后，花费了9个多月的时间寻找和尝试各种非正规疗法（饮食疗法等），试图回避手术和药物治疗。事实上，NEN是一种相对温和的恶性肿瘤；即使是晚期、转移性NEN，接受规范治疗后，依然有部分病友可以实现长期生存。依维莫司、舒尼替尼、生长抑素类似物等，是晚期胃肠胰等部位NET常用的治疗药物，其中依维莫司在晚期胰腺NET、胃肠道NET、肺源性NET中均有坚实的循证医学证据。

中山大学附属第一医院陈洁教授介绍，在胰腺NET中，RADIANT-3研究显示：与安慰剂相比，依维莫司可将疾病进展风险降低65%（P < 0.0001）， 可将中位PFS显著延长6.4个月（11.0月对4.6月），可将中位OS延长6.3个月（44.0月对37.7月；HR=0.94，P=0.300）。

在胃肠道和肺源性NET中，RADIANT-4研究显示：与安慰剂相比，依维莫司可将疾病进展风险降低61%（P < 0.00001）， 可将中位PFS显著延长8.5个月（14.0月对5.5月）——截至目前，依维莫司已获得美国和中国药监部门批准用于非功能性晚期肺源性NET的靶向治疗。

肾癌（RCC）占成人恶性肿瘤的2%~3%，很多患者诊断时已是晚期。靶向治疗是晚期肾癌最有效的治疗方法之一。目前我国获批的晚期肾癌靶向治疗药物包括两大类：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和mTOR抑制剂。但研究也已发现，初诊的肾癌患者有约28%~30%存在PI3K-AKT-mTOR信号通路的改变，这提示肾癌患者有mTOR抑制剂的治疗前景。随着治疗的推进，临床发现，一线使用TKI及进行后线包括免疫治疗后，PI3K-AKT-mTOR信号通路活化的机会大大增加。因此mTOR抑制剂在肾癌治疗中也具有非常重要的地位和价值，临床需要给予更多关注。

北京大学肿瘤医院盛锡楠教授表示，依维莫司在中国晚期肾癌的治疗版图中，依然具有重要的一席之地。在抗血管生成靶向药（VEGF/VEGFR TKI）治疗时代，一线TKI治疗的中位PFS约为1年。二线如果选择索拉菲尼、阿昔替尼等TKI治疗，中位PFS约为4~5个月；RECORD-4研究显示：依维莫司单药，治疗一线TKI失败的的晚期肾癌，中位PFS可达7.8个月。因此，多年来，依维莫司就是晚期肾癌二线治疗的主要选择之一。

此外，一项由纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Robert J Motzer教授主持的多中心随机对照Ⅱ期临床试验，2015年发表于《柳叶刀.肿瘤学》，结果显示：仑伐替尼联合依维莫司二线治疗晚期肾癌，可以取得“史无前例”的14.6个月的中位PFS。目前，依维莫司联合TKI的Ⅲ期临床试验CLEAR研究（国际多中心随机对照、3臂、三期临床试验，对比仑伐替尼+依维莫司、仑伐替尼+PD-1抗体、舒尼替尼，一线治疗晚期肾癌），正在如火如荼地进行中。

综上所述，在真实的临床实践中，晚期肾癌患者依维莫司单药或依维莫司联合TKI，仍旧是不可多得的、高性价比的治疗选择。

结节硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC），是一种罕见病，累及多器官、以良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传性疾病。欧美的流行病学调查显示：TSC新生儿发病率为1/6000～1/10000。北京协和医院张玉石教授介绍：“据不完全统计，中国有超过10万名TSC患者。TSC的临床表现个体化差异大，因此很容易被误诊及延误治疗，给患者造成较大的经济负担并且影响生活质量，甚至威胁生命。同时由于TSC缺乏认知关注和专科化诊疗，TSC患者非常的孤独无助。总而言之，TSC是一种危害严重的、急需全社会共同关注的罕见病。”

结节硬化症相关肾脏血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）是TSC常见的肾脏病变，约80%的成年TSC患者伴有TSC-AML。TSC-AML特点是双肾多发，年轻患者多见，生长速度快，侵袭性高。TSC-AML肿瘤的大小及数量随着年龄增长而逐渐增加，可引起腹部巨大肿块、阵发性或持续性腹痛，甚至发生急性腹膜后大出血，严重者可造成低血容量休克甚至死亡。还可导致患者肾功能不全、尿毒症、慢性肾病等终末期肾病，肾脏疾病是成年TSC患者死亡最常见的原因。TSC-AML的传统治疗是肾切除术和肿瘤栓塞术；传统治疗只能对症治疗，容易复发而且引发并发症，并非所有患者均愿意接受。

结节硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤（TSC-SEGA），通常伴发于TSC，是一种主要发生于3岁以下的婴儿和儿童的低度恶性的罕见脑部肿瘤；常见的症状主要是头痛、恶心、呕吐、视力模糊、性格改变、癫痫发作等。欧美的流行病学调查显示：约15%的TSC患者合并SEGA，手术治疗是治疗手段之一；然而手术治疗创伤大、风险高。

既然是一种遗传病，TSC的发病机制一定和基因改变有关。研究表明，TSC1/TSC2基因致病性突变引起mTOR信号通路过度活化是TSC的关键发病机制。从理论上讲，mTOR抑制剂依维莫司，就是最佳的治疗选择。著名的EXIST-2研究显示：依维莫司，可以让TSC-AML迅速、持久地退缩。治疗3个月后，44%的患者肿瘤体积缩小≥50%；治疗24个月后，63%的患者肿瘤体积缩小≥50%；治疗48个月后，69%的患者肿瘤体积缩小≥50%；治疗有效的患者，随访4.5年，85%的患者未出现疾病进展。EXIST-2研究同时提示：依维莫司，对于TSC-SEGA同样有效，随访满4年，48%的患者脑部肿瘤出现明显的退缩。截至目前，依维莫司是国内外唯一获批对因治疗TSC-AML和TSC-SEGA药物。

复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授谈到，此次国家医保谈判，抗癌“多面手”依维莫司机制独特，成功续约国家医保，所有适应证全部纳入医保范围，极大地减轻患者的用药负担，利于提升用药的可及性，对于肿瘤患者生存期的延长和生活质量的改善具有重要意义。相信随着医保的落地执行，更多的中国患者从中获益。好药大众享，是回馈给患者最好的礼物！

*仑伐替尼尚未在中国取得晚期肾癌适应证，本资料目的在于提供疾病领域相关知识，仅供医疗卫生专业人士参考。